Harvard Sabri Ülker Merkezi’nden Heyecan Uyandıran Çalışma

Obezitede karaciğer hücreleri arasında anormal olarak yayılan stres sinyallerinin durdurulması organ işlevini koruyor ve hastalıkları engelliyor. Harvard Üniversitesi bünyesinde genetik ve kompleks hastalıklar üzerine araştırmalar yapan Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi, bilim dünyasında heyecan uyandıran çalışmalara imza atmaya devam ediyor. Cell Metabolism dergisinde yayınlanan yakın zamanlı çalışmaya göre; obezitede karaciğer hücreleri arasında anormal olarak yayılan stres sinyallerinin durdurulması organ işlevini koruyor ve hastalıkları engelliyor.

Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi ekibinin, “obezitede endoplazmik retikulum stresi etkileri ve fonksiyon kaybı” üzerine yaptığı bir çalışma, hem hücreler arası iletişimin metabolizmanın kontrolü için ne kadar önemli olduğunu, hem de bu iletişim ağındaki bozulmaların düzeltilmesi ile basit fakat etkin yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilebileceğini ortaya koydu.

Son yıllarda dünya çapında bir salgın haline gelen obezite, vücutta anormal ve aşırı yağ birikimi sonucu metabolik problemler kümesine zemin hazırlayan bir hastalık olarak tanımlanıyor. Vücut ağırlığı, enerji alımı ve enerji tüketimi arasındaki doğru dengeye bağlı. Bu denge enerji alımı yönünde bozulduğunda, vücudumuzda yağ hücresi kapasitesi aşılıyor ve dokularda aşırı yağ birikimiyle sonuçlanıyor. Yağ birikimi, hücrelerde yarattığı stres ve inflamasyon sebebi ile diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve hatta kanser gibi immüno-metabolik bozukluklara neden olabiliyor ve yaşam kalitesi ve süresini olumsuz yönde etkiliyor. Daha önce, Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi Direktörü Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil ve ekibi bu hastalıkların altında yatan önemli bir mekanizma olarak hücre içinde bulunan organcıkların, yani organellerin, metabolik stres altında fonksiyonlarının bozulduğunu göstermiş ve özellikle endoplazmik retikulum çalışmaları üzerine odaklanmıştı.

HÜCREDEKİ STRESİN NASIL YAYILDIĞI VE ALTINDAKİ MOLEKÜLER MEKANİZMALAR AÇIKLIĞA KAVUŞUYOR

Endoplazmik retikulum, lipid ve protein sentezi ve salınımı gibi hücrelerden hayati fonksiyonları gerçekleştiren bir organel.  Bu organelin hücre ve vücut içindeki metabolik fonksiyonu, Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi’nde yapılan çalışmalarda ortaya çıkarılmış yeni bir yaklaşım. Endoplazmik retikulum’da oluşan stres ve fonksiyon bozuklukları metabolik ve dejeneratif nörodejeneratif hastalıklarda önemli bir role sahip ve pek çok grup bu hedefi kullanarak uygulama ve tedavi olanaklarını araştırıyor.

Obezitede endoplazmik retikulum stresi etkileri ve fonksiyon kaybı üzerine Cell Metabolism dergisinde yayınlanan yakın zamanlı çalışmaya göre; endoplazmik retikulum stresi (ERS), obezite ile ilişkili insülin direnci ve karaciğer yağlanması için patofizyolojik bir role sahip. Bu çalışmada hücre içerisinde meydana gelen stresin, bir hücreden diğerine yayılım göstererek tüm organın fonksiyonlarını nasıl bozduğu ve bunun altında yatan moleküler mekanizmaları açıklığa kavuşuyor. Vücudumuzdaki birçok doku ve organda, hücrelerarası haberleşme metabolik dengenin (homeostaz) sağlanmasında hem olumlu (iyi komşu) hem de olumsuz (masum izleyici) roller oynayabiliyor. Prof. Hotamışlıgil, Amir Tirosh ve arkadaşları tarafından yapılan bu çalışma, karaciğer dokusunda gereğinden fazla ve zararlı bir iletişim ağının tüm sistemi zora sokup, organ fonksiyonunu bozduğunu gösteriyor. Bunun altında yatan mekanizmaları araştırırken de, komşu iki hücre arasında yer alan geçit bağlantılarının (gap junctions) önem taşıdığını ve obezite sırasında bu bağlantı bölgelerinde kanal görevi yapan “konneksin” ailesinden bir proteinin bozukluğuna dikkat çekiyor. Yapılan çalışmaya göre, ER stresi ve obezite karaciğerin ana parankim hücresi olan hepatositlerde konneksin ailesinden Cx43 isimli kanal proteininin hem ifadesinde hem de faaliyetinde şiddetli bir yükselmeye sebep oluyor ve bu kanal aracılığı ile bir hücrede başlayan stres, komşu hücrelere uygunsuz bir hız ve şiddet ile yayılarak fonksiyon bozukluğu ortaya çıkarıyor.

ÖZEL BİR GENETİK MODEL GELİŞTİRDİLER

Bu moleküler ağın ortaya çıkarılmasını takiben, araştırmacılar tüm vücutta bu mekanizmanın önemini ortaya çıkarmak için farelerde Cx43 kanalını sadece karaciğerde kapatacak özel bir genetik model geliştiriyorlar. Bu çalışmalar, Cx43 kanalı kapalı olduğunda hem hücreler arası stres yayılımının durduğunu, hem de şişmanlığa bağlı insülin direnci ve karaciğer yağlanmasının engellendiğini ve tüm vücutta şeker metabolizmasının normal kaldığını gösteriyor. Sonuç olarak, obezitede normal hücreler arasında bağlantı görevi yapan Cx43 kanalındaki anormal artış, metabolik stres yayılımı aracılığı ile organ fonksiyonunu bozarak metabolik hastalığı tetikliyor, karaciğer yağlanmasına eğilim artıyor ve tüm vücut şeker metabolizması da olumsuz etkileniyor.

Prof. Hotamışlıgil bu çalışmayı basitçe özetlerken, “Normalde hücreler arasında sağlıklı bir iletişim stres idaresi için büyük önem taşırken, bu iletişimin uygunsuz bir biçimde artışı ve içeriğinin bozulması, stresi idare edilemez hale getirebiliyor” diyor.