Kanserde Kişiye Özel Tedavi

Kanserde kişiye özel tedavi konusundaki gelişmeleri İsviçre Zürich Üniversitesi Hastanesi Moleküler Tümör Profillemesi’nde Klinik Biyoinformatik Başkanı Dr. Abdullah Kahraman ve Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Acıbadem Maslak Hastanesi Tıbbi Onkoloji Uzmanı Prof. Dr. Gökhan Demir anlattı.

Dünya kanserde kişiye özel kanser tedavisi dönemine doğru gidiyor. Kişiye özel kanser tedavisi nedir?

Prof. Dr. Gökhan Demir

Kanser bugün dünyada da Türkiye’de de önemli bir sağlık sorunu. Türkiye için giderek önemi artıyor. Çünkü Türkiye’de kanser sıklığı artıyor. Türkiye’deki kanser profilinin dünyadan farkları var. Örneğin; biz de genç kanser sıklığı batıya oranla yüzde 8-10 daha fazla. Üzerinde çalışılması gereken önemli bir konu; ama kanser bütün dünyada görülen bir hastalıktır. Coğrafi farklar da gösteren bir hastalık. Kanserin tedavisinde son yıllarda gerçekten çok önemli nitelendirilebilecek iki gelişme oldu. Bunlar biri kişiye özel kanser tedavisi. Bu aslında bizim son yıllarda özellikle moleküle biyoloji, patoloji ve genetik alanındaki gelişmeler sayesinde uygulayabildiğimiz yeni bir yaklaşım. Çünkü bugüne kadar biz onkologlar, elimize patolojiden ışık mikroskobisinde verilmiş bir tanıyla hastayı görürdük. Klinik olarak evreler ve evresine göre bir standart tedavi uygulardık. Ama aynı klinik evrede aynı ışık mikroskopi özelliğine sahip iki tümör hastasına uyguladığımız bu tedaviye cevapları çok farklı olabiliyordu. Son yıllarda özellikle moleküler biyoloji ve genetik alanındaki gelişmeler bize bambaşka bir ufuk kazandırdı. Tümörün genetik haritası çıkarılmaya başladı. Tümörün genetik haritasını çıkarmaya başladıkça gördük ki; aynı sandığımız tümörler aslında birbirinden çok farklı olabiliyor.

Bu tümörün genetik haritalanmasının yapılması, farklı tümörlerde farklı genetik bozuklukların ortaya konması aynı zamanda hedefe yönelik tedavi kavramını da getirdi. O tümördeki spesifik genetik bozukluğa yönelen bir takım ilaçlar geliştirildi. Bugün hızla onlarca ilaç, neredeyse her yıl dağarcığımıza, cephaneliğimize katılıyor. Tümörün genetik yapısını baştan tespit edip uygulayacağımız tedaviyi akıllı moleküllerle hedefli tedavilerle o tümöre özgü yapmak, kişiye özel tedavinin ilk basamağını oluşturuyor. Örneğin; akciğer kanserinde bir grup hastamızı hiç kemoterapi yapmadan sadece bu akıllı moleküllerle hastalığın ileriki evrelerinde bile yıllarca kontrol altında tutabiliyoruz. Tümörler çok akıllı moleküllerden oluşur ve zaman içinde kendilerini, genetik yapılarını değiştirirler. Bizim de tedavileri o genetik yapısına göre değiştirmemiz gerekir; yani tümörün o biyolojik zekasına bizim de akıl uydurarak alt etmeyi öğrenmemiz gerekiyor. Bunu yapmanın yolu likit biyopsi dediğimiz her seferinde tümörden parça alınıp biyopsi yapılmasına gerek kalmadan tümörün genetik yapısındaki değişimi hastanın kan örneklerinden takip edilebilmesidir. Eğer zaman içinde genetik yapıda bir değişiklik olursa tedaviyi ona göre belirleyebiliyorsunuz.

MOLEKÜLER PATOLOJİ

Moleküler patoloji nedir? Sizin de başkanı olduğunuz biyoinformatikten bize bahseder misiniz? Kanserde devrim yaratan kişiye özel tedavilerin ardında bu tür uzmanlıkların çalışmaları yatıyor.

Dr. Abdullah Kahraman

Klasik patolojide patologlar genelde dokudan bir parça alıp mikroskobun altında teşhis koyuyorlardı. Çok fazla genetik yapısına, hücrelerin genetik yapısına veya hangi bozuklukları olduklarına moleküler detay altında bakmıyorlardı. Moleküler patolojiyle beraber bu değişti. Bugün yeni teknolojilerle beraber hücrenin içindeki DNA’nın sekansını çıkartabiliyoruz, okuyabiliyoruz. Okuyabildiğimiz için de mutasyonları tespit edebiliyoruz. Tespit edebildiğimiz için de moleküler patoloji uzmanlığı ortaya çıkmış oldu. Moleküler patologların değişik genleri bilmeleri gerekiyor. Genlerin fonksiyonlarını bilmeleri gerekiyor. İnsanın vücudunda veya DNA’sında 20 bin gen olduğunu düşünecek olursak çok kolay bir iş değil. Bunun için uzmanlık gerekiyor. 300-400 kanser için önemli olan genlerin fonksiyonlarını bilmeleri gerekiyor. Bunun için moleküler patologlar var. Aynı zamanda benim çalıştığım biyoinformatik uzmanlar da gerekiyor. Çünkü bu yeni teknoloji ile üretilen verilerin analiz edilmesi gerekiyor. Ve bu veriler az sayıda değil. Normal bilgisayarlarla analiz edilecek veriler de değil. Burada uzmanlar gerekiyor. Biyoinformatikçiler de bu konuda ön sırada geliyorlar. Bu verilerden yaklaşık aşağı yukarı her hücrenin içinde 2 metrelik DNA sekansı var. Bu 2 metrelik DNA sekansını kitap sayfalarına dökecek olursak 1 milyona yakın sayfa oluyor. Neredeyse 100 kitaplık bir ansiklopedi her hücrenin içinde bulunuyor. Ansiklopediyi okuyabilmeniz için gerçekten yeni teknolojiler, analiz ve algoritma gerekiyor.

Türkiye’de de şu an zaten biyoinformatik çalışan hocalarımız var. Hedefimiz Türkiye Biyoinformatik Enstitüsü kurmak. Bu enstitüler değişik ülkelerde var. Mesele İsviçre’de İsviçre Biyoinformatik Enstitüsü var. Teknolojilerin ilerlemesinde çok önemli bir noktaya gelmekte çok önemli. Türkiye’de bu enstitülerin yaygınlaşması için bir enstitü kurulmasını hedefliyoruz. Şu an TUSEB’le görüşüyoruz. Devletin de desteği ile yakın zamanda Türkiye’de de böyle bir enstitü kuracağız.

Dr. Abdullah Kahraman

BİYOİNFORMATİK VE YAPAY ZEKA

Şu an Türkiye’de alınan kan örnekleri, sıvı biyopsi örnekleri Türkiye’de mi yapılıyor yoksa yurtdışına mı gidiyor?

Prof. Dr. Gökhan Demir

Bu genetik testlerin çok farklı uygulamaları var. Ama bugün dünyada en gelişmiş, en fazla sayıda gene bakan, en fazla sayıda genetik bozukluğu gören testler yurtdışında özellikle Amerika’da yapılan testler. Onun için hastanın tümör örneğinden alınan ufak bir kesit Amerika’ya gönderiliyor. Amerika’da bir iki haftalık bir süreç içinde birkaç yüz genin analizini yapıyor. 300-400 genin analizi sonucunda karşınıza gelen data korkunç bir data. Binlerce veriden oluşan bir data. Bu datayı bu raporu analiz etmek, yorumlamak bir insanın bir hekimin hastanın karşısında geçireceği yarım saat içinde mümkün olmayan bir şey. Onun için işin içine biyoinformatik giriyor. O veriyi alıyor, analiz ediyor, değerlendiriyor. Sizin klinikte kullanabileceğiniz, sizin işinize yarayacak verileri size sunuyor. Hatta bunun bir basamak sonrası gelecek o da artificial intelligence; yani yapay zeka. Biyoinformatikten alan veriyi yapay zeka değerlendirecek. Yapay zeka hekimin önüne birkaç tane seçenek sunacak. Genetik alanında biriken bilgi ve moleküler onkoloji alanında biriken bilginin yorumu tek bir insanın zihninin çözebileceği volümü artık aştı. O zaman tıbbi teknolojilerde, yazılımlardaki ar-ge konusunda yapılan gelişme ve ilerlemelerin tabi ki sonuçları hastalara, kanserin erken tanısına ve bir hastada kişiye özel doğru tedavinin yapılmasına yol açıyor. Bir yol bu olacak. İkinci yol da muhtemelen şu olacak: Kanser taramasının daha erken dönemlerde, kanserin radyolojik görüntü vermeden önce kandan izole edilen genetik materyalde tanınarak, o kişiye çok daha erken dönemde belki koruyucu tedavilerin başlaması.

Prof. Dr. Gökhan Demir

AİLESEK GENETİK KANSER RİSKİ

Bir kişi diyelim ki ailesel bir genetik kanser riski taşıyor. Hangi kanserlerde bu tür gen haritalama testleriyle kişinin riski olup olmadığı belli olabilir mi?

Gen taraması dediğimiz zaman genetik, genetik dediğimiz zaman da hemen ailesel gibi algılıyoruz. Bunlar birbirlerinden tamamıyla farklı şeyler. Ailevi kanserler bütün kanserlerin sadece yüzde 5’ini oluşturur. Genlerin hastalığıdır. Yani genlerde oluşan bozukluklar sonucu ortaya çıkan hastalıklardır. Genlerdeki bozuklukların sadece yüzde 5’i ailesel zeminde gelişir. Yüzde 95’i çevresel faktörlerle gelişir. Biz genetik haritalama dediğimiz zaman ailenin risk altında olup olmadığını görmüyoruz. Bir takım ailenin risk altında olduğunu gören testlerimiz de var. Ama onlar dediğim gibi bütün kanserli vakaların yüzde 5’ini oluşturuyor. Örneğin; ailede birden fazla birinci derecede akrabada meme kanseri var. 40 yaş altı genç meme kanserleri var. Bunlarda ailevi kanser açısından genetik testlerin yapılması gerekiyor. Ama bu genetik haritalama, o kişinin tümörünün genetik haritası. Ve o bilgi bize tümörün ailevi olup olmadığı konusunda çok fazla bilgi vermiyor.  O tümörü nasıl tedavi edebileceğimiz konusunda bilgi veriyor.

AKILLI VE HEDEFE YÖNELİK İLAÇLAR

Akıllı ilaçlar ve hedefe yönelik tedaviler var. Biraz da bundan bahsedebilir misiniz?

Bugün yaklaşık 15-20 tane genetik bozukluğu hedefleyen akıllı ilaca sahibiz. Ve bir tümörde bu genetik bozukluk varsa, ister meme, ister kolon tümörü olsun ya da  melanom olsun, akıllı ilaçla biz bu tümörü kontrol altına alabiliyoruz. İleri evre bir hastalıksa kronik hale getirebiliyoruz. Ama bugün bu yeni kuşak hedefli tedavilerin gelişimi konusunda inanılmaz büyük bir araştırma ve geliştirme var. Her yıl 5-10 farklı molekül dünyada onay alıyor ve kullanılmaya başlanıyor. Belki bundan 5 yıl sonra bütün bilinen farklı genetik mutasyonlara yönelik akıllı ilaçlarımız olacak. Hiç kemoterapiyi artık kullanmayacağız. Sadece akıllı ilaç kombinasyonuyla hedefli tedavileri kullanarak kanseri tedavi edeceğiz.

Biyoinformatik alanında yoğun verilerin analiz edildiği çalışmalar yürütüyorsunuz. Kanser tedavilerinin yakın ve uzak geleceğini nasıl görüyorsunuz?

Dr. Abdullah Kahraman

Şu an bu kapsamlı genomik testler esasında çok standart testler değil. Çok yeni bir gelişme. Örneğin Zurich’te laboratuvarımız 2 yıldır açık. İlk aşamada bu testlerin standart olması gerekiyor. Mümkünse bütün hastaların hemen ilk teşhisinde kullanılması gerekiyor. Şu an esasında daha çok bu testler son aşama olarak kullanılıyor. Bütün testler tedaviler görülmüş oluyor. Başka bir çare kalmıyor. En son da son tutanak için bu test yapılıp, başka yapabileceğimiz bir ilaç ya da tedavi var mı diye uygulanıyor. Gelecekte önemli olan bu testlerin standart haline getirilip, erken yapılıp tedavi sürecini bu testler üzerinden belirlemek. En önemlisi bu olacak. İnsanın genomu çok büyük ve tek bir insan bu bütün mutasyonları kaldıramayabiliyor. Gen sayısı da çok büyük. Biyoinformatik metotları geliştirerek bulduğumuz herhangi bir mutasyonu veya hastalığa dair önemini bulmamız, keşfetmemiz lazım. Bunu sadece biyoinformatik üzerinde yapabiliriz. Çünkü her mutasyonun deneyini laboratuvarlarda yapamıyoruz. Bunun için bilgisayarlarla beraber hastalığa yönelik fonksiyonları belirlememiz lazım. Tabi ki biyoinformatikle beraber.

Prof. Dr. Gökhan Demir

Bütün bu komplike metotları, ileri tanı ve tedavi yöntemlerini konuştuk. Esas olan aslında yaşam şeklimizi düzelterek kanser oluşma riskimizi azaltmak. Kanser oluşma riskini azaltmamız için de diyetimize dikkat etmemiz gerekiyor. Akdeniz diyetiyle beslenmemiz gerekiyor. Sigaradan ve alkolden uzak durmalıyız. Kendimizi ve özellikle çocuklarımızı obeziteden korumalıyız. Düzenli egzersiz ve düzenli uykuya önem vermeliyiz. Bütün bunları yapmak mutlaka kanser riskini azaltır; ama bütün bunları yaparken aynı zamanda mutlaka kanser taramalarımızı da ihmal etmemeliyiz.

LİKİT BİYOPSİ TEKNİĞİ

Likit biyopsi tekniği dediniz. Bu teknik nasıl bir teknik? Özellikle kanserin tanısında ya da kanser tedavisini sürerken tedavinin takibinde ve tedavinin başarısının takip edilmesinde nasıl bir etkisi vardır?

Likit biyopsisi iki yerde kullanılıyor. Birincisi; tümörden bir parça alınır, o parça mikroskop altında değerlendirilir, ondan sonra genetik alanında değerlendirilir ve genetik haritalamaya gönderilir.  Ama yeterli materyal yoksa alınan doku tamamıyla nekrotik hücrelerden, ölü hücrelerden oluşur. Biz bu genetik haritalamayı yapamıyoruz. İşte o zaman likit biyopsi işin içine giriyor. Çünkü biliyoruz ki, vücutta bir tümör varsa bu tümörden parçalanan hücrelerden çıkan genetik materyal hastanın kanında dolaşıyor. Ve bu yeni yöntemlerle hastanın kanında dolaşan tümör DNA’sı izole ediliyor ve tıpkı biyopsiden alınan tümör DNA’sında yapılan testlerin aynısı orada yapılıyor. Bu tümörün genetik haritası kanda dolaşan tümörlü DNA’dan da çıkartılabiliyor. Birincisi bu ilk aşamada kullanılan testler. Likit biyopsinin bir önemi daha var ki; bu ilk tanıdaki kullanımından daha da değerli. Kanser hücreleri gerçekten zaman içinde genetik yapılarını değiştiriyorlar. Yani siz bir biyopsi alıp tümörün genetik haritasını çıkarttıktan sonra tedaviye başladığınızda 3-6 ay sonra o tümörün genetik yapısı tamamıyla farklı hale gelebiliyor. Sizin uyguladığınız tedavilere de direnç kazanabiliyor. Likit biyopsiler, tümörün zaman içindeki genetik yapısını takip ederek, o genetik yapıda değişiklikler olduysa sizi uyarıyor. “Tedavini değiştir, ben bu tedaviye dirençli hale geldim, farklı bir akıllı molekül kullan” diyor kısacası. Likit biyopsileri bu genetik yapının ve tedavilerin takibinde kullanmak daha değerli ve önemli.

KANSER TEDAVİSİNDE İMMÜNOTERAPİ

Bir de immünoterapi var. İmmünoterapi nedir? Kemoterapiye alternatif midir? Bazen kemoterapiyle birlikte uygulanan bir yöntem midir? İmmünoterapi kanser tedavisinde neleri değiştirdi?

İmmünoterapi; yani bağışıklık hücrelerinin kanser tedavisinde kullanılması medikal onkologların onlarca yıldır düşünmüş olduğu bir durumun gerçekliğe kavuşmasıdır. Çünkü vücudun bağışıklık hücreleri çok güçlü hücrelerdir. Vücudumuzu bağışıklık sistemi olmasa hayatta kalamayız. Birkaç gün içinde ölürüz. Ama bugüne kadar onkolojide bağışıklık hücrelerini etkin olarak kanser hücrelerine karşı kullanamıyorduk; çünkü bağışıklık hücreleri kanser hücrelerini karşı yabancı olarak, düşman olarak görmüyordu. Ama son yıllarda gelişen yöntemlerle, kanser hücrelerinin nasıl olup bağışıklık hücrelerini kandırdığı ortaya çıkarıldı ve bu kandırmacayı engelleyen ilaçlar geliştirildi. Bu ilaçlarla bazı tümörlerde bugün bağışıklık hücrelerini aktif olarak kanser tedavisinde kullanabiliyoruz. Bütün tümörlerde değil; ama tümörün belli özelliklerine bakarak, belli genetik yapısına bakarak immünoterapiler bazen tek başına kemoterapi yerine de kullanılabiliyor, kemoterapiyle birlikte de kullanılabiliyor. Örneğin; bazı akciğer kanserlerinde bugün sadece immünoterapi kullanabiliyoruz. Melanomda, böbrek hücreli kanserler, baş boyun kanserinde, mesane kanserinde immünoterapiyi etkin olarak kullanabiliyoruz. Belli genetik özelliği olan sindirim sistemi kanserlerinde, bütün vücuttan çıkan kanserlerde spesifik genetik özellikler varsa immünoterapiyi çok etkin olarak kullanıyoruz. Hatta kemoterapinin yerine.