Mikropenis

Mikropenis terimi; morfolojik olarak yapısı tamamen normal (normal yerleşimli üretral meatus) fakat gerilmiş uzunluğu (pubis-glans ucu ölçümü kendi yaş grubuna göre tespit edilmiş ortalama değerlerin 2,5 SD altında olan penis boyutunu tanımlamaktadır (1-2). Bu patoloji bazen mikropenis olarak da adlandırılan küçük fakat hipospadiak penisten ayırtedilmelidir.

Mikropenisin klinik önemi, tanısı konulmadığı ve tedavi edilmediğinde ölümle sonuçlanabilen multipl pituiter hormonal yetmezliğin tek göstergesi olabilmesidir. Ayrıca bazı olgularda malign potansiyele sahip disgenetik testiküler dokuların varlığına işaret eder.

Altta yatan neden ne olursa olsun yapılması gereken penisin hormonal stimülasyon ile infantın ileride normal bir erkek olarak gelişip gelişemeyeceğine ya da cinsiyetin yeniden değerlendirilmesine karar vermek olmalıdır. Ayrıca hastaların ve ailelerin penis boyutlarının yeterliliği ile ilgili duyduğu psikolojik kaygılar bu olguların tedavisinin önemini daha da arttırmaktadır.

Mikropenis; küçük hipospadiak penis dışında sık görülen 2 patolojiden daha ayırt edilmelidir. Bunlardan biri skrotal kesenin penis gövdesinin ventral yüzüne kadar uzandığı ve penis boyunun küçük olduğu izlenimini veren ve “webbed skrotum” olarak adlandırılan durumdur. Skrotum boyunca normal gelişmiş korporal cisimlerin palpasyonu bu tanıyı doğrular. Bu anormal görünüm rekonstrüktif operasyonlarla kolaylıkla düzeltilebilir.

Daha sık görülen ve ayırt edilmesi daha zor olan diğer bir sorun ise penis gövdesinin prepubik yağ dokusu içine gömülü olduğu ve dışarıdan sadece prepusiumun göründüğü gömük penisdir. Bu durumda organın gerçek boyu içine gömülü olduğu yağ dokusunun geriye çekilmesi ve penisin ortaya çıkarılması ile anlaşılabilir. Bu sorun genellikle çocuğun büyümesi ve kilo kaybı ile kendiliğinden düzelir fakat bazı ilerlemiş olgularda liposuction veya prepubik yağ dokusu eksizyonu gerekebilir.

PENİS BOYU ÖLÇÜMÜ

Mikropeniste, gerilerek ölçülen penis boyu ortalama değerlerin 2,5 SD altında olduğu için bu kişiler, normal populasyon dağılımının %99,4’ünün sahip olduğu penis boyu sınırlarının dışında kalan kişilerdir. Zamanında doğmuş bir yenidoğanda gerilerek ölçülen penis boyu 3,5 cm’dir. Doğumda ölçülen gerilmiş penis boyunun 1,9 cm’den küçük olması mikropenis tanısı için yeterlidir. Yetişkinde ise 9,3 cm’nin altındaki penis boyu patolojik olarak değerlendirilir. Cheng ve arkadaşları penis boyu ve çapının etnik kökenle ilişkisini araştırdıkları bir çalışmada Çin’li yenidoğanlarda penis boy-çapının beyazlar ve Hintlilere göre daha küçük olduğunu bulmuşlar. Bu nedenle yapılan ölçümleri değerlendirirken mutlaka o topluma ait ortalamalar gözönüne alınmalıdır.

Mikropenis tanısında penis boyu ölçümü çok önemlidir. Ölçüm düz bir cetvel ile yapılmalıdır. Ölçüm yaparken glans ucu sıkıca tutularak çekilmeli ve penisin dorsal yüzü boyunca simfizis pubis ile glans ucu arasındaki mesafe ölçülmelidir. Ölçüm sırasında prepusium dikkate alınmamalıdır.Yapılan ölçümler sonucu non-erekte gerilmiş penis boyunun erekte boyla uyumlu olduğu bulunmuştur.

NORMAL PENİL GELİŞİM

Normal penis gelişiminde androjenlere bağımlı ve androjen bağımsız mekanizmaların rol oynadığı 2 komponent vardır.
Spaulding’e göre androjen bağımlı penil büyüme 3 periyotta olmaktadır.
1- Penil saftın virilizasyonu
2- Fetal ve erken neonatal penil büyüme
3- Pubertal penil büyüme

Penil şaftın virilizasyonu (örneğin erkek üretrasının oluşumu) gebeliğin 8.-12. haftalarında olur. Bu dönemde penis boyunda ortalama 2-3 mm’lik çok az bir artış görülür. Daha sonra penil büyüme için 2 önemli zaman periyotu gelir ki; bunlardan birisi gebeliğin 14 haftası ile doğumu takiben 24.aya kadar olan fetal ve erken neonatal penil büyüme, diğeri ise 11-18 yaşları arasındaki pubertal penil büyümedir.

Testosteron Salgısının Başlaması (8-12. gebelik haftaları): Erkek embriyoda intrauterin penil büyüme sırasında gebeliğin 8.haftasında ilk testosteron salgısının başlaması ile androjen düzeylerinde hızlı bir değişim olur. Gebeliğin ilk 8-12. haftaları arasındaki bu testosteron artışının bir gonadotropin cevabı olup olmadığı net değildir.

zamanda yapılan deneysel çalışmalar göstermektedir ki; Leydig hücrelerinin erken fonksiyonu ve testosteron salgısının başlaması bir gonadotropin varlığına bağlı değildir. Testosteron salgısının başlamasından Leydig hücrelerinin otonom aktivitesinin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu görüşü destekleyen 2 önemli kanıt vardır. Bunlardan biri fetal LH’nın gebeliğin 12. haftasına kadar tespit edilememesi, diğeride LH ve human plasental gonadotropin reseptörlerinin ilk testosteron salgısının başladığı dönemde testislerde bulunmamasıdır.

Gebeliğin 14. haftasından sonra ve neonatal dönemde testosteron salgısı: Gebeliğin 12 haftasını takiben fetal hipotalamus ve hipofiz fonksiyona başlar ve gebeliğin 22. haftasında pik değerlere ulaşır. Fakat dikkat çekici bir şekilde fetal serum testosteronu gebeliğin 14.haftasında pik değerlere ulaşır ve takiben serum düzeyi giderek azalır. Gebeliğin 18.haftasından doğuma kadar erkek ve dişi fetuslar arasında testosteron düzeyleri arasında anlamlı bir fark yoktur. Testosteron düzeyindeki bu azalmanın fetal LH düzeyindeki yükselmeye rağmen olması dikkat çekicidir. Testosteron düzeyindeki bu azalmanın maternal prolaktin ve estradiolün testiküler steroidogenez üzerine olan direkt suprese edici etkisine bağlı olduğu düşünülmektedir. Fetal LH salgısı 30.gebelik haftasında ölçülemeyecek düzeylere iner.

Doğumla birlikte neonatal testosteron salgısında önemli bir artış olur. Bu artışın doğumla birlikte maternal prolaktin ve estradiolun testisler üzerindeki inhibitör etkisinin ortadan kalkmasına bağlı olduğu ifade edilmektedir. Çünkü fetal LH düzeyindeki artışla çok korele değil.

Doğumla birlikte ilk haftada fetal serumdaki maternal prolaktin ve estradiol düzeyi azaldıkça LH sekresyonunda artış başlar. Bu artıştan hipotalamus üzerindeki maternal prolaktin ve estradiolün negatif inhibitör etkisinin ortadan kalkması ve GnRH salgısının başlaması sorumludur. Neonatal testosteron düzeyleri doğumun ilk 2-3. aylarda pik düzeye ulaşır. Fakat doğumu takibeden 6.aydan itibaren azalmaya başlar ve puberteye kadar bazal düzeyde kalır (Her iki  seks arasında fazla olmayan seviye).

ANDROJEN ETKİSİ

Fetal ve neonatal androjen artışının fizyolojik etkisi tam anlaşılmamıştır. Bununla birlikte deneysel çalışmalar göstermektedir ki hem fetal hemde neonatal testosteron, pubertal dönemde androjen sensitif organların testosterona cevap verebilme kapasitesini belirlemektedir. Embriogenez sırasında fetal ve neonatal androjenlerin eksikliği teorik olarak adult dönemde androjen bağımlı organların androjene vereceği cevabı sınırlamaktadır.

Androjen Bağımlı Olmayan Penil Büyüme

Penil büyüme androjen bağımlı bir fenomen olmasına rağmen tamamen testosteron sekresyonu ile korele değildir. Gerçektende gestasyonun 20-40.haftaları arasında fetal testiküler testosteron bazal seviyede iken penil büyüme oldukça yüksek hıza ulaşır. Doğumdan sonra yaşamın ilk 2 yılında penis yaklaşık 1,5 cm kadar büyümeye devam eder. Bu nedenle penil büyüme neonatal androjen artışı ile korele değildir. Yine 2-12. yaşları arasında serum testosteronu bazal seviyede olmasına rağmen penis boyu ortalama 1,5 cm artar.

Sonuçta postnatal penil büyümenin yaklaşık 3 cm’si (total penis uzunluğunun %18-22’si) androjen bazal düzeylerdeyken olur (3,15,23,24). Penil büyüme sırasında androjenlerin kısmi yokluğuna rağmen penil büyümenin devam etmesi 2 mekanizma ile açıklanabilir;

1- Biyolojik fenomen (2 aşamalı steroid sentezi)
2- Androjen bağımsız büyüme faktörlerinin etkisi
Embriyolojik gelişimin 14.haftasından sonra hipotalamus-hipofiz-gonad-penis aksında ortaya çıkan defektler penil büyüme anormallikleri ile sonuçlanır (örn; mikropenis).

Mikropenis Etiyolojisi

Bu konuda bir kaç seriden elde edilen veriler göstermektedir ki; mikropenis olgularının büyük çoğunluğunda esas sorun yeteri kadar GnRH üretemeyen hipotalamustan kaynaklanmakta isede bazı vakalarda anterior hipofiz bezinin gelişmemiş olduğu görülür. Bu patolojilerin hepsi hipogonadotropik hipogonadizm olarak tanımlanır.

Hipogonadotropik hipogonadizm mikropenis olgularının %50’sinden sorumludur. Daha az sıklıkta sorun testislerden kaynaklanır; bu durumda hipergonadotropik hipogonadizm ortaya çıkar. Bu olgularda tüm mikropenislerin %25’i oluşturur. %15 olguda hedef organ (penis) duyarsızlığı varken, %10’unda etyoloji tam olarak bilinmemektedir (idiyopatik).

Hipotalamik – Hipofizer Disfonksiyon

Bir kaç spesifik sendrom ve yapısal beyin defektinin hipogonadotropik hipogonadizm ve mikropenisle ilgili olduğu bulunmuştur. Bunlar;

1. Kallman’s Sendromu (hipogonadotropik hipogonadizm ve anosmi).
2. Prader-Willi Sendromu (kısa boy, obezite, hipotoni, mental gerilik, hiperfaji, gonadotropin defekti)
3. Noonan Sendromu (Erkek Turner Send.)
4. Laurence – Moon – Biedl Sendromu (kısa boy, retinal pigmentasyon, polidaktili, obezite, mental reterdasyon).
5. Down Sendromu: Bu çocuklarda penis boyu normalden küçük olmaya meyillidir. Ancak tam olarak mikropenis tanımına uymaz. Ancak puberte sonrasında ölçülen gerilmiş penis boyu mikropenis kategorisine sokulabilecek boyutlara gerilemektedir. Bunun sebebi olarak testiküler dokudaki progressif histolojik ve fonksiyonel gerileme gösterilmektedir.
6. Dandy-Walker Sendromu (4.ventrikülün kistik malformasyonuna bağlı hidrosefali)
7. Anensefali ve korpus kallosum agenezisi.
8. Adenohipofiz gelişimindeki bozuklukla karakterize konjenital hipofizer agenezi veya hipoplazide kriptorsidizm ve mikropenis görülebilir. Bu olgular nadir görülsede tedavi edilebilir olması klinik önemini arttırmaktadır. Bu infantlarda  tanı atlandığı zaman yaşamın ilk birkaç gününde adrenal yetmezlik nedeniyle ölmektedir. Ürolojik açıdan hipogonadotropik hipogonadizmin diğer bir önemide bu olgularda unilateral kistik renal displazi veya agenezi görülebilmesidir. Bu yüzden eğer mikropenis tanısı konmuş bir infant varsa mutlaka bir renal US değerlendirmesi yapılmalıdır.
9. İzole Hormon Bozuklukları

a) İzole GnRH yetmezliği (idiopatik hipogonadotropik hipogonadizm): Fonksiyonel GnRH eksikliği vardır. Nedeni tam bilinmemekle birlikte hipotalamustan düşük şiddet veya frekansta GnRH salınımına bağlı olduğu düşünülmektedir (27).
b) İzole LH Yetmezliği (Fertil Önikoid Sendrom)

Serum testosteron seviyelerinin düşük seyretmesi nedeniyle mikropenis görülebilsede FSH salınımı etkilenmediği için testis boyutları ve spermatogenez etkilenmemiştir. Weiss ve ark.’nın yakın zamanda yaptığı bir çalışmada bu patolojinin nedeninin  LH’ın  subünitinde tek bir aminoasitin eksikliği sonucu olduğu bulundu. Bu eksiklik sonucu hormonunun reseptörüne bağlanması engelleniyor (28).
Yukarıda belirtilen izole hormon eksikliklerine ek olarak gelişebilecek herhangi bir hormonal defekt (örneğin; tiroid, growth hormon, ACTH eksikliği vb) tabloyu daha da ağırlaştırır (29) .

Gonadal Disfonksiyon
(Hipergonadotropik hipogonadizm veya primer Hipogonadizm)

Gonadal disfonksiyona bağlı mikropenis gelişen olgularda normal penis gelişimini sağlayan fonksiyonel Leydig hücre maturasyonunda bir defekt vardır. Sonuçta ortaya çıkan penil saftın fenotipik görünümü Leydig hücre disfonksiyonunun başlangıç zamanına bağlıdır (30).

Gonadal disfonksiyona sekonder gelişen mikropenis nedenleri;

1-Testiküler agenezi veya disgenezi
Testiküler yapının bozulduğu bu tip patolojilerde Leydig hücrelerin başlangıçta yeteri kadar testosteron üretebilirken daha sonra bu fonksiyonlarda azalma olur ve eksternal genital yapı gelişimini tamamlayamaz.
Testis yapısının Leydig ve Sertoli hücreleri tamamen farklılaşmadan bozulması iç ve dış genital yapının dişi yönünde gelişmesine neden olur (31).
Testosteron sekresyonunun başladığı 8.haftadan itibaren 12.-14. haftaya kadar genital tüberkül gelişerek penil saftın virilizasyonu gerçekleşir (32). Bu zamandan intrauterin 5.aya kadar olan periyotta testiküler fonksiyon kaybı  mikropenisle sonuçlanır (33).
Bu dönemde Müllerien Sistem tamamen regrese olduğu için iç genital yapı erkek yönünde gelişir. 6 aydan sonra testiküler fonksiyon kaybı, penis yeterli boya ulaşmış olduğu için mikropenise neden olmaz. Bu olgularda önemli olan abdomendeki disgenetik testiküler dokunun malignite riskidir. Testiküler disgenezi sporadik olabildiği gibi aileselde olabilir.

2-Poli X Karyotip Anomalileri: (Klinefelter’s Sendromu)

3-Robinow Sendromu

4-Kaybolan Testis Sendromu
Bu terim normal penise sahip inmemiş testisli çocukları tanımlar ve bunlarda yapılan eksplorasyonda bir veya iki gonadal damarın kör olarak sonlandığı gösterilmiştir. Nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte penisin iyi gelişmiş olması gebeliğin son döneminde oluşan torsiyon gibi katastrofik bir olayı düşündürür. Zaman zaman bu olgularda kriptorsitizmle birlikte küçük penis görülebilir, ancak çok az olguda penis boyu mikropenis tanımına uyacak boyuttadır (34).

5-LH reseptör defekti ve testosteron sentez bozuklukları: Mikropenisli çocuklarda son zamanlarda hipergonadotropik hipogonodizmin familial özellik gösteren bir varyantı tanımlandı. Bu olgularda her iki testis normal olarak inmiş ancak Leydig hücreleri hipoplaziktir (35). Leydig hücre yokluğuna bağlı oluşan testosteron eksikliği mikropenise neden olabilir.Normaldegebeligin 12.haftasından önce oluşan otonomik Leydig hücre aktivitesi normal penis gelişimini başlatır. Ancak takiben oluşan LH reseptör disfonksiyonuda mikropenisle sonuçlanır.

Testosteron Etki Defektleri (Hedef Organ Duyarsızlığı)

Penis gelişiminde sadece androjen sentezi değil androjenlere penil cevapta önemlidir. Hormonal stimulasyona penil cevabı belirleyen 3 faktör gösterilmiştir.

a) Redüktaz tip 2 eksikliği
5 redüktaz testosteronun daha potent bir metaboliti olan DHT’a dönüşümünü sağlar. Hem testosteron hemde DHT aynı androjen reseptörüne bağlanmasına rağmen, 2 reseptör kompleksi (AR-Testosteron ve AR-DHT) farklı fonksiyonları yerine getirir. Erkekte genital büyüme süresince AR-Testosteron komplexi hipotalamus-hipofiz sisteminde LH salımını regüle eder ve Wolf kanalının virilizasyonunu sağlar. Buna karşılık AR-DHT kompleksi ekstra genital gelişim için gereklidir. AR-DHT kompleksi testosteron düzeyinin göreceli olarak düşük olduğu dönemlerde serum testosteronun periferik etkisini  arttırır. Sorunçta, serum testosteron düzeyinin belirgin düşük olduğu gebeliğin 8-12. haftası arasında penis saftın virilizasyonunda kritik bir rol oynar.
Genetik çalışmalarda klinik olarak belirgin 5 redüktaz yetmezliğinde infantların fonksiyone 5 redüktaz tip 2 eksikliği gösterdiğini fakat skalp biopsilerinde normal 5 redüktaz tip 1 aktivitesi olduğunu gösterilmiştir.
5 redüktaz tip 2 enzim defekti olan infantlarda fenotipik görünüm tamamen feminize eksternal genital yapıdan değişik derecelerdeki hipospadiasa kadar değişebilir (36,37,38,39,40,41).

b) Androjen Reseptör Defektleri
Penil saftın maskülizasyonu ve gelişimi AR’nin fizyolojik olarak intakt olmasına bağlıdır. Bunun klinik kanıtı komplet testiküler feminizasyonlu olgularda bulunmuştur. Bunlarda fonksiyone AR eksikliği vardır. Klinik olarak feminen vücut, feminen eksternal genital yapı, çok az aksiller ve pubile kıllanma ve kör sonlanan bir vajen vardır. Fonksiyonel reseptör eksikliği olduğu için farmakolojik dozların üzerindeki androjen replasmanı bile klitorisin ve vücut kıl yapısının gelişimini sağlayamaz. İnkomplet AR defektli hastalarda fenotipik görünüm tamamen feminize genital yapıdan, komplet maskulin yapıya kadar değişir. Bu hastalarda androjen varlığında reseptörün fonksiyon gösterebilme kapasitesi oldukça değişkendir. Farmakolojik dozların üzerinde androjen uygulandığında çoğu zaman parsiyel AR defektini yenip fallık şaftın normal gelişimi sağlanabilir (42,43,44,45).

c) Growth Hormon Defekti
GH’nun hiç olmaması veya biyolojik olarak inaktif olması ya da GH reseptör fonksiyon bozukluğu GH’nun fizyolojik eksikliğine neden olur. GH reseptör anomalisi olanlarda yüksek serum GH düzeyi ve düşük serum ILGF-1 bulunmaktadır. ILGF-1 aktive GH tarafından üretilen parakrin bir hormon olup GH’nun yaptığı intrasellüler büyümeden kısmen sorumludur. GH ve/veya ILGF penil büyümede birkaç mekanizma ile roy oynar. Her iki faktör gonadal büyümeye yardım ederek androjen üretimini arttırır. Sonuçta oluşabilecek bir GH ve/veya GH reseptör defekti penil büyümede kritik bir dönemde androjen azalmasına neden olur. Ayrıca azalmış testosteron androjenlere hedef organ yanıtını da azaltmaktadır.

İdiopatik Mikropenis
Hipotalamo-hipofizer gonadol sistemin intakt olduğu normal testiküler fonksiyona sahip ve penil androjen reseptör fonksiyonlarının normal olduğu ancak mikropenis bulunan bir hasta grubu vardır ki; bu olgular idiopatik mikropenis olarak sınıflandırılır. Bu olgular puberteyle birlikte spontan olarak yeterli penil gelişimini sağlayabilirler. Lee ve arkadaşları bir çalışmada incelenen 45 çocuktan 6’sının bu grubu oluşturduğunu ortaya koymuşlar. Bu olguların bazılarında gebeliğin ikinci yarısında testosteron yapımında geçici bir azalma görülmekte iken, geri kalanı mikropenisi olan tamamen normal çocuklardır (25).

Mikropenisli Olguların Değerlendirilmesi

Hikaye: Altta yatan neden bir multipl hormonal yetmezliğe bağlı olabileceği ve bu durum hayatı tehdit edebileceği için mikropenisli yenidoğanın değerlendirilmesi erken neonatal dönemde yapılmalıdır. Dikkatli bir ailesel ve obstetrik öyküden mikropenis etyolojisi ile ilgili önemli ipuçları elde edilebilir. Önceki doğumlarda veya 1.derece akrabalardaki hipospadias, kriptorişitizm, infertilite (androjen reseptör defektleri veya testiküler disfonksiyonu düşündürür) puberte başlamasında gecikme, sağırlık, körlük, veya anosmi (hipotalamik veya yapısal kranium defektlerini gösterebilir) sorgulanmalıdır.
Ayrıca obstetrik öyküde gebelik sırasında kullanılan, medikasyon ve fetal US bulguları değerlendirilmelidir. Fetal hareketlerde azalma ve fetal tonus kaybı Prader-Willi Send’u düşündürebilir.

Fizik Muayene: Kromozomal veya yapısal kranium defektlerini düşündüren yüz bulguları ile başlanmalıdır. (ör. Mikrosefali, geniş göz aralığı, düşük kulak, küçük ağız vb).
El ve ayak muayenesi (polidaktili, sindaktili vb) daha büyük çocuklarda koku ve duyma testleri ve fundus muayenesi yapılmalıdır.
Genital muayenesinde gerilmiş penil uzunluğu ölçümüne ek olarak korporal dokuların ve skrotal kesenin boyutları, simetrisi değerlendirilmelidir. Testis boyutu, kıvamı da mutlaka muayene edilmelidir. Eğer primer testiküler disfonksiyon düşünülüyor ise testis lokalizasyonu belirlenmeli ve malign dejenerasyon riski tayin edilmelidir.

Tanı : Mikropenis olgularının değerlendirilmesindeki en önemli nokta altta yatan nedenin santral veya gonadal orjinli olup olmadığının belirlenmesidir.
Mikropenis tespit edilmiş tüm olgularda olası bir major kromozomal defekti tespit etmek için karyotip tayini yapılmalıdır. Ayrıca ön hipofiz ile hipotalamus arasındaki anatomik bütünlüğü tespit etmek için rutin kranial MR çekilmeldir. Kranio-fasial anomali bulunan çocuklarda kranial MR’da orta hat yapılarda ayrıntılı değerlendirilmelidir.
FM sırasında korpus kavernozumların yokluğu veya rudimenter olduğu tespit edilen vakalarda kavamozumların anatomik konfigürasyonunu değerlendirmek için pelvik MR’ da eklenmelidir.

Mikropenisli infantlarda ön hipofizin fonksiyonel kapasitesini değerlendirmek için serum kortizol, ACTH, TSH, Growth hormon, tiroid bağlayan globin düzeyi ölçümleri yapılmalıdır. Ayrıca bu testlere ek olarak hipotalamus-hipofiz-gonad aksının bazal fonksiyonunu değerlendirmek için serum FSH, LH ve testosteron düzeylerine bakılmalıdır. Panhipopituitarizme bağlı olarak gelişen hipoglisemi ve adrenal yetmezlik hayatı tehdit edebileceği için hayatın ilk bir kaç gününde düzenli serum glikoz, sodyum, potasyum kalsiyum ölçümleri yapılmalı ve gerektiğinde replase edilmelidir.
Tanısal Testler (Hormon Stimülasyon Testleri)

Yukarıda belirtilen ve tüm mikropenis olgularında öncelikle yapılması gereken bazal değerlendirmelere ek olarak her yaş grubuna göre yapılması gereken diagnostik testler vardır.

1-Neonatal ilk 3 ay

Bu süre içerisinde 3’er haftalık aralarla normal neonatal LH artımı ve buna cevap olarak oluşan 100 ng/dlt’den daha fazla testosteron artışı ölçülmelidir. Böylece sağlam bir hipotalamik-hipofizer-gonadal aksın varlığı ortaya konup, primer ve sekonder hipogonadizm ayrımı yapılabilir.

Yüksek serum FSH / LH ile birlikte düşük testosteron primer testiküler yetmezliği düşündürür. Bu durumda hCG stimulasyon testi yapılmalıdır. Bu test için bazal serum testosteron düzeyi ölçülmeli ve ardından 100 IU/kg (maksimum 1500 ünite) dozda hCG 48 saat arayla 3 doz şeklinde uygulanır ve 3 enjeksiyondan 12 saat sonra tekrar serum testosteron düzeyi ölçülür. Bazal düzeyin 10 katı artış olmuşsa bu fonksiyonel testiküler dokunun varlığını gösterir.

Ancak testosteron düzeyinde 10 kat artış olmaz ise, kronik hCG stimulasyon testi yapılır. hCG yukarıda belirtilen dozda 6 hafta boyunca haftada 5 gün verilmelidir. 6.hafta sonunda serum testosteronu ölçülür ve 200 ng/dt’nin altındaki değerler anormal olarak kabul edilir.

Bazal ölçümlerde FSH/LH ve testosteron düzeylerinin düşük ancak hCG stimülasyon testi ile testiküler fonksiyonların normal olduğu gösterilen mikropenis olgularında ön hipofizer fonksiyonlar değerlendirilmelidir. Bu nedenle GnRH stimulasyon testi yapılır. Bu test için GnRH, IM olarak verilir ve 15., 30., 45., 60., 90. ve 120. dakikalarda seri LH ölçümleri yapılır. Eğer LH düzeyinde yeterli artış elde edilirse altta yatan patolojinin hipotalamik orjinli olduğu düşünülür. Ancak LH düzeyinde standart seviyede bir artış olmazsa bu ya pituiter disfonksiyon veya azalmış uyarılmaya bağlı pituiter substratın kronik baskılanması sorumludur.

Böyle bir durumda kronik GnRH stimulasyon testi önerilmekle birlikte bu testin pratik olarak yapılması zor olduğu için bir çok klinisyen uygulanmamaktadır. Bu olgularda kranial MR ile anatomik bir deformite görüntülenirse bu infantların pituiter bir patolojiye sahip olduğu kabul edilir. Eğer MR’da hipofiz intakt olarak görüntülenirse mikropenisten hipotalamik bir patolojinin sorumlu olduğu düşünülür (7,10,48).

Hipotalamus-hipofiz-gonad aksının intakt olduğu ortaya konulduktan sonra etyolojiye yönelik diğer bir testte androjenlere penil cevabı değerlendirmek için yapılan testosteron stimulasyon testidir. Bu test sırasında 15 ngr testosteron IM olarak her üç haftada bir toplam 4 kez uygulanır. Eğer penil cevap yetersiz ise androjen reseptör fonksiyonunu değerlendirmek için genital cilt biopsisi yapılır. Daha sonra androjen dozu takibeden 4 enjeksiyon için 25 ngr’a çıkılır. Bu ikinci testosteron uygulanmasında da yetersiz cevap alınırsa seksüel tercih açısından ebeveyne danışmanlık verilmelidir (1,46,47,48,49,50).

3 ay-14 yaş arası tanısal testler

Postnatal 3.aydan pubertenin başlangıcına kadar özellikle çocukluk yıllarında serum FSH, LH ve testosteron düzeyleri düşük kalır. Neonatal dönemde LH ve testosteron artışıyla hipotalamik fonksiyonların normal olduğu ortaya konulan olgularda ilk yapılması gereken test hCG stimulasyon testidir. Bu testler sonucu hipotalamus-hipofiz-gonad aksının intakt olduğu gösterilen olgularda hedef organ cevabını değerlendirmek için testosteron stimulasyon testi yapılır. Bu yaş grubunda testosteron 25 ng dozda 3 hafta arayla 4 enjeksiyon şeklinde uygulanır. İlk doza cevap elde edilmez ise genital cilt biopsisi ile reseptör fonksiyonları değerlendirilip 50 ngr dozla 2. bir test yapılır.

14 yaşın üzerinde tanısal testler

14 yaşın üstünde mikropenisle başvuran olguların hemen tümünde, düşük bazal gonadotropin ve testosteron düzeyleri, yeterli testosteron cevabı ile sonuçlar hCG stimulasyon testi, GnRH’ya normal gonadotropin cevabı, kranial MR’da anomali olmaması, androjen stimulasyonuna yeterli penis cevabı olduğu ortaya konmuştur. Buda klinisyeni 2 olası tanıya götürür.
1- Puberte başlangıcında yapısal gecikme
2- Hipotalamik disfonksiyon
FSH, LH ve testosteron düzeylerinin düşük olduğu ve ön hipofiz-gonadların intakt olduğu olgularda en büyük sıkıntı bu hipotalamik disfonksiyon ile gecikmiş puberteyi ayırtetmektir.

Eğer çocuk 14 yaşına geldiğinde hala puberteye ait işaret yoksa 100 ngr testosteron erantat IM yolla 3 haftada bir 4 kez uygulanır ve penil cevap değerlendirilir. Eğer cevap yeterli değilse genital cilt biopsi ile AR fonksiyonları  değerlendirilir ve testosteron dozu 2 katına çıkarılıp enjeksiyon tekrarlanır.
Eğer testosterona cevap olarak penis şaft büyürse 1 yıl sonra gonadotropin ve testosteron düzeylerine bakılarak tekrar değerlendirilir.
Böylelikle aksın uyarılması ve bazı gecikmiş puberteli olgularda pubertenin uyarılması sağlanabilir.

MİKROPENİSTE TESTOSTERON TEDAVİSİ

Mikropenis olgularında androjen tedavisinin zamanlaması oldukça tartışmalı bir konudur. Son zamanlarda birçok otorite yeterli androjen tedavisinin tanıdan kısa bir süre sonra uygulanması gerektiği konusunda görüş bildirmektedir. Böylelikle doktorda penisin androjene verdiği cevabı gözlemleyebilir. Ancak çoğu klinisyen intermittant androjen tedavisinin, prepubertal mikropenis olgularında penis boyunun normal büyüme eğrisi üzerinde gelişimini devam ettirmek için gerekliliği konusunda fikir birliğine varmış değildir (1,12,15,23,42,51). İntermittant prepubertal androjen tedavisine karşı çıkanlar; penis matürasyonu ile 5 redüktaz enzimi ve androjen reseptörlerinin progresif kaybını ileri sürmektedir.Buna karşılık erken tedavi rejimini uygulayan klinisyenler prepubertal dönemde hastaları (<12 yaş) genellikle yıllık aralıklarla değerlendirmekte ve enis standart penil büyüme nomogramından kaydığı zaman ek testosteron tedavisi önermekte (2 ile 6 tedavi adolesan dönemde gerekli olabilir). Rutin testosteron kullanımına genellikle 12 yaş civarında başlanır.

Prepubertal intermitant hormonoterapi karşıtları görüşlerini, erken hormon terapisinin sadece prematür fallüs gelişimini sağladığını gösteren çok sayıdaki klinik çalışmaya dayandırmaktadır. Çocuğun gelişimi sürecinde; penil gelişim tamamlandıktan sonra fallüs ek olarak verilen androjenlere yanıt veremez.
Tedavi stratejisi ne olursa olsun; kalıcı androjen yerine koyma tedavisi 12 yaşında başlar. 12. yaşta testosteron enanthate 50 mg (im olarak) 1 yıl boyunca 8 haftada bir; daha sonraki 1 yılda 6 haftada bir 100 mg uygulanır. İdame tedavi için hastaya birçok transdermal testosteron yerine koyma tedavisi önerilmesine rağmen olguların çoğu injeksiyon tedavisine kalmayı tercih etmektedirler.

ANDROJEN REPLASMAN ZAMANI ANDROJEN RESEPTÖR EKSPRESYONUNA DAYANDIRILABİLİR Mİ ?

Prepubertal androjen uygulamanın bir avantajı da testosteronun AR’lerinin down-regülasyonundan önce verilmesini sağlamaktır. Prepubertal androjen uygulama hipotezi; konjenital mikropenisli hastalarda AR ekspresyonu normal bireylerdekiyle aynı olduğunun düşünülmesine dayandırılmaktadır. Ancak hayvan çalışmalarında hipogonadotropik hipogonadizm penil AR ekspresyonunu belirgin şekilde değiştirmektedir ve AR ekspresyonu en yüksek seviyede adolesan dönemde olmaktadır. Bu bulgular birçok önemli soruyu getirir. Hormonal tedaviyi; AR sayısı yükselene kadar geciktirerek fallus büyümesinde ek bir gelişrme sağyalabilir miyiz ? Alternatif olarak da prepubertal androjen replasmanı penil AR ekspresyonunu up-regüle edebilirse, bunun için en iyi zaman aralığı nedir; yani, prepubertal androjen replasmanı post pubertal androjen tedavisine göre daha mı iyi reseptör ekspresyonu yapar?

MİKROPENİSTE ANDROJEN TEDAVİSİ NE KADAR BAŞARILIDIR ?

Doğumda mikropenisli olanların adolesan dönemde de mikrofallusü olacağına inanan bazı otörler vardır. Testosteron tedavisi penisin prematür gelişmesinden daha farklı hiçbir şeye neden olmamaktadır. Tam tersi olarak penisin ilk boyutu: hem kalıntımsal genetik tasarımı hem de altta yatan hastalığın patojenitesinden kaynaklanmaktadır.
Testosteronun mikropenis tedavideki başarısını ortaya koymak için bir çok hastada altta yatan neden ve testosteron replasman zamanı değerlendirilmiş. Bu çalışmalarda yer alan ve 12 yaşına kadar 2 ya da daha fazla testosteron tedavisi verilen bireyler erken (prepubertal) grup,  12-20 yaş arası testosteron tedavisi alanlar ise geç tedavi grubu olarak sınıflandırılmış. Bu çalışmada sadece izole mikropenisli vakalar (üretral) anomali ya da ambiguous genitalya olmayanlar çalışmaya alınmış.

HİPOGONADOTROPİK HİPOGONADİZMDE TESTOSTERON TEDAVİSİ

A- MULTİPL ANTERİOR HİPOFİZ YETMEZLİĞİ

Multipl anterior hipofiz yetmezliği olan 7 hasta değerlendirilmiş bütün olgular mikropenis tanısı ile 1 yaşından önce testosteron tedavi almaya başlamışlar. 7 hastanın da FSH ve LH düzeyleri düşükmüş. Gonadotropik eksikliklerin yanı sıra üçünde adrenal kortikotropin (ACTH), GH ve TSH, ikisinde ACTH ve TSH, diğer ikisinde de TSH eksiklikleri eşlik etmekteymiş. İntermittan prepubertal androjen yerine koyma tedavisine rağmen 5’i (%71’i) persistan mikropenis olarak kaldı. Daha öncede belirtildiği gibi özellikle tiroksin, glukokor tikoidler ve büyüme hormonları olmak üzere diğer pituiter hormonların; androjen reseptör ekspresyonunda ve penil gelişiminde rollerinin olduğu gösterilmiştir. Bundan dolayı multiple hormonal eksikliği olan vakalarda tüm eksiklikler androjen terapisi öncesinde düzeltilmelidir. Eşlik eden diğer eksikliklerden herhangi birinin yetersiz düzeltilmesi teorik olarak penisin androjenlere yanıtını etkileyebilmektedir (2,44,45) .

B- İZOLE GONADOTROPİN DEFEKTİ

Gonadotropin eksikliği olan 23 olguya ait datalar analiz edilmiş ve bunların 9’una intermittan prepubertal, 14’üne ise geç testosteron replasmanı yapılmış. İlk bakışta; geç tedavi verilenler diğer gruba göre şekilde daha fazla yarar sağladığı görülmüş. Geç tedavi grubunda normal fallus boyut %71 (10/14) erken tedavi grubunda ise %22 (2/9) p<0.01 olarak bulunmuştur. Ama gruplara daha yakın bakıldığında 2 grup populasyonunda anlamlı farklılıklar bulunduğu tespit edilmiş. Erken androjen tedavisi verilen hastaların (5/9) %55’i 1 yaş öncesi tanı alırken, geç tedavi grubunda 1 yaş öncesi tanı alan vaka yoktu. (Geç tedavi grubundaki tüm vakalar kişisel doktorlar tarafından yenidoğan dönemde değerlendirilmelerine rağmen hiç biri mikropenis olarak not edilmemişti). Bu bulgular; geç tedavi grubundaki vakaların doğumda normal fallus boyutuna sahipken, matürasyonla beraber penil büyüme eğrilerinde düşme olması anlamına mı gelmektedir ? Eğer böyleyse bazı otörlerin öne sürdüğü gibi, doğumdaki fallüs boyutunun hormon tedavisine yanıtı etkileyeceği hipotezi geçerli olabilir. Hasta populasyonu daha detaylı incelendiğinde, erken tedavi grubundaki 5/9 (%55) hastanın androjen tedavisine yanıt alınamayan olgular olduğu tespit edilmiş. Diğer grupta ise bu oran 2/14 (%14)’müş (p<0.01). Bu iki gruptaki farklılıklar göz önüne alındığında, şu anda geç androjen tedavisinin hipogonadotropik-hipogonadizmli mikropenis olgularında daha yararlı olduğu yönünde bir görüş belirtmek zordur (25,52).

HİPERGONADOTROPİK HİPOGONADİZMDE TESTOSTERON TEDAVİSİ

Vanishing testes sendromu; erkek seksüel embriyonik farklılaşma sırasında testiküler fonksiyonların kaybolmasıyla sonuçlanan bir grup anomali spektrumudur.
Testiküler fonksiyonun bittiği zamana bağlı olarak; herhangi bir fenotipik ekspresyon doğumda gözlenebilir. Spektrumun bir ucunda komplet ambigus genitale ( testislerde fonksiyon 8-10 haftalarda kaybolur), diğer uçta ise mikropenis (testiküler fonksiyon 12 haftadan sonra kaybolur) vardır. Hipergonadotropik hipogonadizme sekonder mikropenisli vakalarda testosteron tedavisinin etkisini değerlendirmek için, vanishing testes sendromlu 17 hastanın incelendiği bir çalışmada (bu hastaların hiçbirinde eşlik eden hipospadias yok) 8 hastaya intermitant prepubertal androjen tedavisi verilmiş ve 7 (%88)’sinde normal boyutta ve normal matürasyonda adult fallusu elde edilmiş. 9 vakada geç hormon tedavisi verilmiş ve 8’inde (%89) normal büyüklükte adult fallusu elde edildi. Değerlendirmede hipergonadotropik hipogonadizme ikincil mikropenisli vakalarda erken (%12 persistant mikropenis) ve geç hormonal terapi (%11 persistan mikropenis) arasında anlamlı bir fark bulunamamış.

HEDEF ORGAN YANITSIZLIĞINDA (BÜYÜME HORMON EKSİKLİĞİ) TEDAVİ

Mikropenisle ilgili yayınlarda AR defekti ve izole mikropenisli vaka bulmak oldukça nadirdir. AR defektleri hemen hemen her zaman ambigious genitalya ya da hipospadiasla birliktedir. Büyüme hormonu (GH) yetersizliğinin relatif androjen duyarsızlığına neden olarak penil büyümeyi etkileyeceği unutulmamalıdır. İlginç olarak bu hastaları yalnızca GH kullanarak tedavi etmek bile hastaların bir çoğunda mikropenisi düzeltir 7/8 (%87).

İDİYOPATİK MİKROPENİSTE TESTOSTERON TEDAVİSİ

Mikropenisli vakaların çok az bir kısmı bu gruba girer. Bu gruptaki vakaların çoğu testosteron tedavisine oldukça iyi yanıt vermektedir. Serilerde başarı oranı %70-80’lerdedir (1,2,7,15,23,25).

SONUÇ: MİKROPENİSTE TESTOSTERON TEDAVİSİ NE KADAR BAŞARILI?
Birçok raporda testosteronun penis boyutlarında geçici bir gelişmeye neden olduğu belirtilsede; bunlardan sadece birkaç tanesinde adölesan döneme kadar uzun takipleri vardır. Bu şekilde uzun süreli takipleri olan bir kaç seride ne yazık ki uzun sürede başarısız sonuçlar bildirilmiştir (46,53).
Husmann ve arkadaşlarına ait uzun süreli takipleri olan bir seride; (vanishing testisli) hipergonadotropik hipogonadizme ikincil mikropenisli vakalarda testosteron tedavisi 15/17 (%88), hipotalamik pituiter anormalliklere ikincil mikropenis vakalarının testosteron tedavisine göre 14/30 (%46) p<0.01 istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde daha başarılıdır. Hipogonadotropik hipogonadizmli vakalarda testosteronun penil büyümeyi tamamen düzeltmesinin nedeni, androjen etkisi ya da alternatif olarak diğer anterior pituitary hormonların sinerjik etkisinin olmamasından dolayı olabilir (2,19,20,21,22,44,45).
Mevcut veriler gözden geçirildiğinde, testosteronun mikropenis tedavisindeki başarısı altta yatan nedene bağlıdır ve hormon replasman  zamanı anlamlı bir şekilde tedavi başarısını etkilememektedir.

MİKROPENİS VE CİNSİYET DEĞİŞİMİ

Neonatal androjenlere yanıt alınamayan mikropenis olgularında cinsiyet değişimi son derece tartışmalı bir konudur. Cinsiyet değişimi geçiren bazı infantlar yeni dişi rollerine çabuk adapte olurken büyük bir kısmı bu süreçte zorluklar yaşamaktadır (51,52). Cinsiyet değişimine karşı çıkan görüşlerin nedeni çok küçük bir penisin dahi hastanın erkek olarak kabul edilmesine ve cinsel fonksiyonlarını yerine getirmesine engel olmadığıdır (46). Şimdilerde; tam veya parsiyel korporal agenezi olmayan sadece mikropenisli olgularda cinsiyet değişimi geçerli bir seçenek olarak düşünülmemektedir. Ancak cinsiyet değişimi düşünülürse, öncesi ve sonrasında aileye yoğun bir psikiyatrik danışmanlık verilmelidir. Yapılan çalışmalar göstermiş ki, ailelerin çoğu puberteden sonra yapılabilecek penil rekonstrüksiyon ihtimalinide düşünerek erkek cinsiyette kalmasını tercih etmektedir.

Doç. Dr. Önder Yaman
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbni Sina Hastanesi
Üroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi
www.onderyaman.com