Rahim Kanseri ve HPV

RAHİM (ENDOMETRİYUM) KANSERİ: Rahim kanseri, kadın üreme organlarının kanserleri arasında en sık görülenidir. % 70’i menopoz sonrası dönemde görülür. Ortalama görülme yaşı 60’tır. Aylık adet kanamaları sırasında dökülen rahim iç tabakasından gelişir. Riski arttıran bazı faktörler arasında ileri yaş, hiç doğum yapmamış olmak, erken adet görme, geç menopoza girme, aşırı şişmanlık, bazı hormon ilaçlarının kullanımı, polikistik over sendromu, hipertansiyon, şeker hastalığı sayılabilir.

Rahim kanserinin çeşitli tipleri mevcuttur. Rahim kanseri gelişmeden önce öncül lezyon olarak bilinen rahim iç tabakasının kalınlaşmaları saptanabilir. Bu tip kalınlaşmalar saptandığında kansere dönüşüm oranları tiplerine göre %1-29 arasında değişir. Rahim kanserinin erken evresinde semptom azdır. Olguların %80’inde anormal kanama, %90’nında vaginal akıntı görülür. Kanamaların çoğu menopoz sonrası dönemde kanama şeklindedir. Olguların %20’sinde hiçbir bulgu yoktur. Diğer semptomlar özellikle ilerlemiş vakalarda bası semptomları ve ağrıdır. Menopoz sonrası kanamalar mutlaka rahim iç duvarından biopsi yapılarak değerlendirilmelidir ve menapoz öncesi uzun süreli düzensiz kanamalar üzerinde de dikkatle durulmalıdır.

Rahim kanseri için genel bir tarama yapılmamaktadır. Ancak uzun süreli hormonal ilaç kullanan, genetik yatkınlığı olan ve aşırı şişman olan kadınlar yüksek risk altında olduğu için bu kadınlar erken teşhis stratejilerinden yarar göreceklerdir.

Rahim kanserinin erken teşhisinde ilk basamak yöntemlerden biri transvaginal ultrasonografidir. Rahim iç tabakası kalınlığı, düzensizliği ileri tanısal değerlendirmeyi gerektirir. Özellikle menapoz sonrası kanamalı hastalarda 4mm üzerindeki endometriyum kalınlığı biopsi ile değerlendirilmelidir. Vaginal smear, rahim ağzı kanseri için tarama yöntemi olmasına rağmen rahim  kanseri için nadiren bazı ipuçları verebilir. Endometriyum kanserli olguların yüzde 30-50’sinde anormal vaginal smear bulunabilir. Bilgisayarlı tomografi (BT) ve Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), hastalığın bölgesel veya uzak yayılımının tespitinde kullanılabilen değerli metodlardır. Bunlar özellikle tekrarlayan hastalıkların tespitinde ve lenf bezlerinin büyümesini değerlendirmede değerli bulgular verir.

Rahim kanserinin evrelemesi gerek tedavinin gerekse hastalığın gidişatının belirlenmesinde önemli bir kriterdir. 1988’den itibaren endometriyum kanseri için cerrahi (ameliyat ile) evreleme yapılması kabul edilmiştir. Cerrahi evrelemenin tam yapılabilmesi için yapılması gerekenler, rahim ve yumurtalıkların alınıp karın içi bazı lenf bezlerinin çıkartılması ve hücresel düzeyde incelenmesidir. Rahim kanseri kabaca 4 evreye ayrılır. 1. evrede kanser sadece rahime sınırlıdır, en yüksek evre olan 4. evrede ise rahim dışı uzak organlara kanser hücresinin yayılımı gerçekleşmiştir. Evre 1’de sağkalım yüzde 72, evre 2’de yüzde 56, evre 3’de yüzde 31 iken evre 4’de yüzde 10’dur.

Olguların yüzde 80’inden fazlası evre 1’dir. Bu evrede tavsiye edilen cerrahi tedavi yani rahim ve yumurtalıkların alınıp karın içi bazı lenf bezlerinin çıkartılmasıdır. Ameliyat sonrası elde edilecek hücresel bilgiler ışığında gerekli görüldüğü durumlarda radyoterapi (ışın tedavisi) yapılabilir. İleri evre rahim kanserlerinde cerrahi tedavi sonrası ilave radyoterapi, kemoterapi, hormonal tedavi yapılabilir.

Evre 1 rahim kanserinde tekrarlama, yumurtalık ve rahim ağzı kanserlerine göre çok daha azdır. Genellikle tekrarlama olursa ilk iki yıl içerisinde görülme olasılığı çok daha fazladır. Beş yıldan sonra tekrarlama görülme olasılığı çok azdır. On yıldan sonra ise literatürde ancak birkaç olgu bildirilmiştir. Genellikle hastalığın tekrarı, uzak yayılım olarak ortaya çıkmaktadır. Bunlar genellikle akciğer, üst karın, karaciğer, kemik, çeşitli lenf bezleri ve beyine olmaktadır.

YUMURTALIK (OVER) KANSERİ:
Yumurtalık kanseri, kadın üreme organı kanserleri içinde en kötü seyirli olanıdır, 5 yıllık genel sağkalım oranı %30 civarındadır. ABD’de yumurtalık kanserleri, kadınlarda yeni tanı alan kanserlerin %4’nü oluşturur. 2003 ylında 25400 yeni olgu gözlenmiş, yumurtalık kanseri nedeniyle 14300 ölüm görülmüştür, bu da kadınlarda tüm kanser ölümlerinin %5’ni oluşturmaktadır. Kansere bağlı ölümlerde 4. sırada yer almaktadır (meme, barsak ve akciğer kanserinden sonra). Yumurtalık tümörleri değişik hücre tiplerinden gelişir. Over kanseri 40 yaşından önce nadir görülür, görülme oranı yaş ilerledikçe artar ve 50’li yaşlarda en üst düzeye gelir, bundan sonra oran sabit kalır. Ortalama görülme yaşı 59’dur. Yaşam boyu risk 1/70 (% 1.4) iken, yıllık yeni vaka görülme oranı 17/100 000’dir.

Yumurtalık kanserleri genel olarak ‘sınırda’(borderline) ve ‘yayılan’(invaziv) olmak üzere ikiye ayrılır. Borderline tipler daha az tehlikeli olarak görülürler, ancak sıçrama yapabilirler. Tüm yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %20’si borderline olarak görülür. Borderline tümörlerin çoğunluğu evre 1’dir, ortalama görülme yaşı 30-45’dir. Kemoterapi tedavide etkili değildir. Yaygın sıçramaların bulunduğu hastalarda bile uzun dönem sağkalım söz konusudur.

Yumurtalık  kanserini etkileyen risk  faktörleri arasında; beslenme ve çevresel faktörler; (yağlı gıda, kahve, az lifli gıda, düşük A vitamini, talk, asbest, radyasyon), az doğum yapmış veya hiç doğurmamış olmak (her doğum, yumurtalık kanseri riskini %16 oranında azaltır), ailede yumurtalık kanseri hikayesi, bazı genetik bozukluklar (BRCA1 ve 2 mutasyonları, HNPCC (herediter non polipozis kolorektal kanser sendromu)), erken adet görme, geç menapoza girme sayılabilir. Hormon tedavisinin yumurtalık kanseri açısından etkisi tartışmalıdır. Emzirmek ve doğum kontrol ilaçlarının yumurtalık kanseri riskini azalttığı bildirilmiştir.

Yumurtalık  kanseri genellikle geç tanı alır, bu nedenle yeni olguların %70’ini evre 3-4 oluşturur. 5 yıllık sağkalım oranları evre 4’de %5, evre 3’de %15-20 iken evre 1’de %80’dir. Bu nedenle yumurtalık kanserinin erken tanınması önemlidir.

Yumurtalık kanserinin erken tanısı zordur çünkü tümör büyümeden veya yayılım yapmadan önce sıklıkla semptom vermez. Tümör büyüdükçe çevre yapılara uyguladığı bası sonucu karın ağrısı, karın şişliği, kasık ağrısı, hazımsızlık, kabızlık, sık idrara çıkma gibi  değişik semptomlara yol açabilir. Hastaların bazılarında düzensiz vaginal kanama, adet düzensizliği, bulantı, kusma, karın içi sıvı toplanması, zayıflama olabilir. Bazen tümörün içine kanama veya tümörü taşıyan yumurtalığın kendi etrafında dönmesi sonucu, ani şiddetli karın ağrısı  tablosu görülebilir.

Bazı özel tip yumurtalık tümörlerinde hormonal düzensizliğe bağlı tüylenme artışı, ses kalınlaşması gibi erkeklere özgü bulguların ortaya çıkması, hiç adet görememe veya kız çocuklarından erken yaşta adet görme gibi değişik şikayetler oluşabilir.

Tarama, hastalık belirtisi olmayan bir toplumda, belirli bir hastalık ya da durumun tanısının konulabilmesi için düzenli aralıklarla sistematik olarak uygulanan tıbbı bir işlemdir. Amaç, erken tanı ile koruyucu cerrahi şansını yakalamak ve sağkalım artışı sağlamaktır. Yumurtalık kanseri için henüz kesinleşmiş bir tarama protokolü yoktur, ancak varolan protokollerde taramanın genellikle 50 yaş üzeri yapılması önerilmektedir. Ailevi risk taşıyanlarda 25 yaş sonrası taramaya başlanması önerilmektedir. Temel tarama işlemleri olarak transvaginal ultrasonografi ile kanda tümör belirteçlerine (CA-125) bakılır.  Ancak CA 125 düzeyi, başka jinekolojik (iltihabi durumlar, endometriozis, kanamalı yumurtalık kistleri, menstrüasyon, gebelik, myom) veya jinekolojik olmayan  faktörlerden de etkilenebilir.

Rutin öykü alımı ve dikkatli bir jinekolojik muayene mutlaka yapılmalıdır, ancak yumurtalık tümörlerini bu şekilde yakalamak çok zordur. Transvaginal ultrasonografi ile yumurtalık bölgesindeki kitlelerin boyutları ölçülebilir, tümörün özelliği hakkında değişik bilgiler edinilebilir. Bilgisayarlı Tomografi (BT) , Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG), PET-BT tanı koymada yararlanılan  diğer görüntüleme yöntemleridir.

Yumurtalık kanserinin evrelemesi cerrahidir. Tam bir cerrahi evreleme, doğru tedavi ve hastalık gidişatı öngörüsü için çok önemlidir. Kabaca 4 evreye ayrılır; evre 1’de kanser sadece yumurtalığa sınırlı iken, evre 4’te uzak organ yayılımları mevcuttur.

Yumurtalık kanserlerini erken (evre 1) ve ileri evre (evre 2,3,4) olmak üzere ikiye ayırmak mümkündür. Erken evre yumurtalık kanserlerinde cerrahi tedavide rahim ve yumurtalıklar alınıp karın içi bazı lenf bezlerin ve karın zarı çıkartılır, varsa şüpheli alanlardan biopsi alınır.
Erken evre yumurtalık tümörlerinde hasta üreme fonksiyonu korunması gerekirse evre 1A’da koruyucu cerrahi yapılabilir. Ancak olgu, düşük riskli olmalıdır. Sık aralıklarla kesin takip yapılabilmelidir.

İleri evre over kanserlerinde ise olabildiğince tümör dokusunu çıkartmak esas tedavidir. Amaç, tümörü küçülterek fizyolojik fayda sağlamak kemoterapötik ilaçlara duyarlılığı arttırmaktır. Bundan sonraki ana tedavi kemoterapidir.

HPV:
Human papilloma virus (HPV) dünyada kadınlarda görülen cinsel ilişki ile bulaşan en yaygın virüstür. Günümüzde yaklaşık 200 civarında HPV tipi belirlenmiştir. Bunlardan yaklaşık 40’ı genital bölgeyi etkiler. Bunlar rahim ağzı kanserlerinde belirlenme oranlarına göre rahim ağzı kanseri gelişimi için yüksek riskli ve düşük riskli olarak sınıflandırılmaktadır. Düşük riskli tipleri genital bölge siğillerinden (kondilom) sorumlu iken yüksek riskli tipleri rahim ağzı kanserine yol açar. Düşük riskli grupta yer alanlar (HPV tip 6, 11 vb.) rahim ağzı kanseri ile hemen hemen hiç alakalı olmayıp, daha çok dış genital bölgelerde kondilomlara yol açarak kozmetik sorunlar yaratırlar. Rahim ağzı kanserinin öncül lezyonu olan servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) ve rahim ağzı kanseri gelişiminde yüksek riskli HPV tipleri (tip 16, 18 vb.) rol oynar, en sık görülen  ise HPV tip 16’dır.

HPV enfeksiyonu genç seksüel aktif kadınlarda son derece sıktır (%80). HPV en sık 20-25 yaş arası görülmektedir ve çoğu kendiliğinden iyileşmektedir. Görülme oranı gençlerde yüksektir, orta yaş grubunda azalmaktadır. Yaşam boyu bulaşma oranı %75 civarındadır. HPV enfeksiyonu, deri, mukozal membranlar ile vücut sıvılarından geçer. En etkili bulaşma yolu seksüel temastır. Cinsel ilişki ile bulaşmada en önemli faktör partner fazlalığı ve enfeksiyonun erken yaşta alınmasıdır. Bunun dışında anneden çocuğa geçiş, oral ve digital (parmak yoluyla) bulaşma da söz konusudur. Enfeksiyonun başlangıcı ile virus salınımı arasında geçen süre yaklaşık 3 haftadır. Lezyonların ortaya çıkması için geçen süre değişkendir. Birkaç hafta ile birkaç ay arasında değişebilir.

Rahim ağzı kanseri, CIN ve HPV enfeksiyonu ile ilgili risk faktörleri aynıdır. Bunlar arasında seksüel partner sayısının fazlalığı, erken yaşta başlanan cinsel ilişki, sigara, fazla doğum yapmış olmak, düşük sosyoekonomik düzey ve doğum kontrol hapı kullanımı ön planda sayılabilir. HPV bulaşması açısından en önemli risk faktörü seksüel aktivitedir. Risk, seks partneri sayısı ile artar. Özellikle ilk adet görme yaşına yakın zamanda cinsel ilişkiye başlamış grup en yüksek riske sahiptir. 20-23 yaşlarında cinsel ilişkiye başlamış grupta risk oldukça azalmaktadır. En önemli risk faktörlerinden biri de sigaradır. Sadece aktif içiciler değil, pasif içicilerde de bu risk söz konusudur.

HPV enfeksiyonunun 3 aşaması vardır (sessiz, klinik öncesi, klinik). Sessiz dönemde hastalığın hiçbir bulgusu yoktur, yalnızca yüksek duyarlılıklı teknikler ile HPV DNA’sı gösterilebilir. Klinik öncesi dönemde HPV’ye bağlı hücresel-mikroskobik değişiklikler veya kolposkopi gibi büyütme yöntemleri kullanılarak görülebilen lezyonlar mevcuttur (CIN gibi ).  Genital siğiller ve rahim ağzı kanseri gibi görülebilir lezyonların bulunduğu dönem ise klinik dönemdir. Sessiz dönemin ne kadar süreceği, ileri aşamalara geçip geçemeyeceği çeşitli faktörlere bağlıdır. Tüm bu dönemler aynı anda beraber bulunabileceği gibi birbirine geçiş de gösterebilir. Artık günümüzde rahim ağzı kanseri tespit edilen kadınların rahim ağzı kanser hücrelerinde HPV DNA’sı %99.7 civarında saptanmaktadır. Bilimsel yayınlar, HPV varlığının rahim ağzı kanseri gelişimi için ‘gerekli’ olduğunu vurgularken, ‘yeterli’ olmadığı konusunda birleşmektedir.

Rahim ağzı kanserini önlemede en başarılı strateji tüm halkı içeren tarama programlarıdır. Bu da vaginal smear’in yaygın olarak kullanılması ile elde edilmiştir. ABD son 50 yılda başarılı tarama stratejisi sonucu rahim ağzı kanserini %75 oranında ve bu kanserden ölümleri de %74 oranında düşürmüştür. Taramadaki esas amaç öncül lezyonların yakalanması ve tedavisidir.

Genellikle ilk tarama yaşının 18-21 yaşları arasında olması, 30 yaşına kadar 1-3 yıllık aralıkla takip, 30 yaşına kadar herhangi bir sorun çıkmazsa 3 yılda bir takip edilerek devam edilmesi önerilmektedir. Üst sınır olarak da 65-70 yaşları kabul edilmektedir. Tarama sonucu vaginal smear’de hücresel anormallik saptanırsa bir sonraki aşama kolposkopi denilen yöntem ile rahim ağzının mikroskopik olarak değerlendirilmesi, gerekli görüldüğü durumlarda biopsi alınmasıdır.

Rahim ağzı kanseri ile HPV enfeksiyonu arasında çok kuvvetli bir ilişkinin olması ve bunda immunolojik çeşitli mekanizmaların da etkili oluşu, araştırmacıları HPV enfeksiyonuna karşı aşı geliştirmeye zorlamıştır. Aşının HPV enfeksiyonu gelişmesine engel olarak, rahim ağzı kanseri görülme sıklığını azaltacağı düşünülmüştür. HPV aşısı ile ilgili çalışmalar 1993’te başlamıştır. Bu araştırmalar beraberinde birçok soruyu da gündeme getirmiştir. Önleyici aşıların sağlıklı bireylere yapılacak olması, aşının yan etkisinin az olması ve güvenilir olmasını gerektirmektedir. Günümüzde HPV’nin 200’ün üzerinde tipi olup bunların en az 40’nın genital sistemde bulunabildiği ve 15’nin de rahim ağzı kanseri gelişiminde etkili olabileceği bilinmektedir.bun agöre aşının hangi tipe karşı hazırlanacağı sorusu doğmuştur.

Bununla birlikte rahim ağzı kanseri olgularında %70 oranında HPV tip 16-18’in sorumlu olduğu bilindiğinden öncelikle bunlara karşı aşı üretilmesi düşünülmüştür. Günümüzde 2 çeşit aşı mevcuttur; biri sadece HPV tip 16-18’ e karşı koruma sağlarken diğeri HPV tip 16-18-6-11’e karşı koruma sağlamaktadır. Diğer yandan hangi yaş aralığında aşının uygulanacağı sorusu gündeme geldiğinde, HPV enfeksiyonu yerleşme riskinin en çok adelosan dönemde olduğu göz önüne alınarak aşının adelosan dönemde (9-26 yaş)cinsel ilişki başlamadan hemen önce uygulanması önerilmiştir. Aşı ile ilgili en önemli yan etkiler, aşı yapılan bölgede 1-5. günler arasında ağrı, şişme, kızarıklık, kaşıntı ve ateştir. Ancak bunların oranı düşüktür.

Prof. Dr. Macit Arvas
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı,
Jinekolojik Onkoloji Bilim Dalı Başkanı